《GTA6》NPC可能主动攻击玩家。R星负责人Rob Nelson介绍，新作中NPC各有行动动机，玩家遭遇他们时，情况可能比系列以往更难预测。
街上路人会对你的行为做出动态反应：如果你尾随他人、凑上去偷听别人谈话、行为举止怪异，路人会做出对应反馈。同样的事件，会根据玩家的不同举动走向完全不同的结果。本作力量博弈机制深度升级，你不再是世界里的绝对强势者。部分路人会随身携带隐蔽武器，看到你作案会出手制止，也可能毫无征兆地和其他NPC爆发冲突。
Nelson说在过去系列作品中，玩家在游戏世界里近乎“全能”，其他人通常会逃跑。新作还加入名为“犯罪档案”的系统。与《荒野大镖客2》荣誉系统不同，它并不简单地判定行为对错；如果玩家持续做出超出必要程度的行为，档案可能朝某一方向变化。
杰森和露西亚各有日常行程。玩家切换角色时，另一人可能待在安全屋，也可能外出活动。Nelson举例说，当从露西亚切换到杰森时，有可能撞见杰森正在淋浴、全身赤裸。还有个支线任务，露西亚会遇到住在垃圾桶里的律师，她甚至可以直接跳进垃圾桶和对方互动。
杰森与露西亚拥有独立AI人格。两人一同在城中游荡时，其中一人会主动提议去做某件事，甚至会自己擅自跑开开启行动。他们是具备自主行为逻辑的独立个体。有玩家担心，要维系两位主角的人物关系会不会变得枯燥，只想体验爽快动作内容。Nelson回应，开发团队花大量功夫打磨两人之间的化学反应，同时保证他们也可以独立行动，两个角色无论是独处还是结伴都有出色表现。
Nelson还表示，金钱在本作故事中比以往更重要，玩家可能需要卖车或抢劫商店来筹钱推进任务。此外，饮食会影响健康，健身可以提升肌肉和力量，过量进食则会增加体重。
